近日，我院郑俊霞教授团队联合石河子大学药学院黎盛荣副研究员、暨南大学药学院刘君副教授与徐俊高级工程师，在药学领域顶级期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（APSB，JCR Q1区TOP期刊，Pharmacology & Pharmacy学科排名6/352，IF=14.6）在线发表了题为“Machine learning-driven discovery of aniline phenylacetate derivatives as LasR-targeted biofilm inhibitors against Pseudomonas aeruginosa infections”的研究论文。该研究利用机器学习技术深入揭示了苯胺苯乙酸衍生物靶向LasR蛋白从而抑制铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）生物被膜的机制，并成功构建及鉴定出一种高效的LasR抑制剂（化合物2g），实现了对细菌毒力与生物被膜的有效干预，为应对多重耐药铜绿假单胞菌感染提供了创新且极具转化前景的新策略。

铜绿假单胞菌是一种常见的条件致病菌，其引发的生物被膜感染因具有极强的抗生素耐药性，在临床上面临着严峻挑战。生物被膜是包裹在保护性基质中的细菌群落，是导致感染迁延不愈和抗菌药物失效的关键驱动因素。传统的抗生素疗法往往难以根除与生物被膜相关的顽固感染。细菌的群体感应（QS）系统可调节生物被膜的形成、毒力因子的产生和细菌运动等关键过程，因此成为了极具潜力的治疗靶点。其中，LasR作为铜绿假单胞菌QS级联反应的核心调控因子，控制着生物被膜的起始以及绿脓菌素等关键毒力因子的表达。然而，由于难以获得靶向结合的直接生物物理证据以及存在生物利用度差等问题，发现安全且高效的LasR抑制剂依然是一个重大瓶颈。

为了突破这一瓶颈，研究团队创新性地开发了一个集成图神经网络（GNN）、药效团建模、分子对接和分子动力学模拟的机器学习虚拟筛选平台。借助该平台，团队从大量化合物中成功鉴定并优化出一种新型苯胺苯乙酸衍生物（化合物2g）。研究表明，化合物2g展现出卓越的生物被膜抑制活性（IC₅₀ = 0.14 ± 0.08 μmol/L），且不具有直接的杀菌活性（MIC > 256 μmol/L），避免了对细菌产生强烈的生存压力。此外，研究首次通过直接的生物物理手段证实了2g能够高亲和力地结合LasR蛋白（K_D = 38.97 μmol/L）。

转录组学分析揭示了2g能选择性地抑制LasR调节的毒力途径，显著减少绿脓菌素的产生并阻碍细菌的运动性。更为重要的是，在小鼠皮肤创伤感染模型中，化合物2g展现出与传统抗生素极佳的体内协同作用，能使环丙沙星（Ciprofloxacin）和妥布霉素（Tobramycin）的有效治疗剂量分别大幅降低1000倍和500倍，同时强效抑制了抗生素耐药性的进化发展。此外，药代动力学分析证明该化合物具有良好的口服生物利用度（26.8%），并在高达100 μmol/L的浓度下未观察到细胞毒性或溶血现象，展现出广阔的安全窗口。本研究不仅为靶向LasR的抑制剂开发提供了精准的机器学习优化方案，也为治疗多重耐药细菌感染、延长现有抗生素临床寿命提供了抗菌增效的新范式。

本论文共同第一作者为广东工业大学生物医药学院2021级硕士研究生黄钰景、2022级硕士研究生陈浩铭，以及暨南大学博士后吴家敏、暨南大学药学院2023级硕士研究生黄小洁。通讯作者为广东工业大学生物医药学院郑俊霞教授、石河子大学药学院黎盛荣副研究员，以及暨南大学药学院刘君副教授与徐俊高级工程师。广东工业大学生物医药学院为本论文第一完成单位。

该研究工作得到了国家自然科学基金项目（82574239, 32270196 和 32570210）、新疆生产建设兵团重点领域科技攻关项目（2025AB092）、广州市基础与应用基础研究专题-科技菁英“领航”项目（2024A04J6491）以及广东省基础与应用基础研究基金（2025A1515010145, 2026A1515010127）等经费的大力支持。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2026.03.048