近日，我院核酸药物化学与合成生物学团队陈修财副教授联合上海交通大学溥渊未来技术学院郑双佳课题组在Nature Machine Intelligence上发表了题为“Deciphering RNA–ligand binding specificity with GerNA-Bind”的论文，团队融合 RNA 多模态结构信息与不确定性估计的几何深度学习框架 GerNA-Bind，为靶向RNA的小分子药物研发提供了结构启发式的全新解决方案。

RNA在细胞中承担着多层级调控角色，靶向RNA的小分子药物被认为有望显著拓展传统以蛋白质为中心的成药空间，并有望破解蛋白质不可靶向的难题。然而，RNA的高度结构柔性和复杂结合模式使得其配体识别长期难以准确建模，现有方法在预测结合强度和支持药物筛选方面尚存在较大局限。

围绕这一问题，研究团队构建了面向RNA–小分子结合预测的几何深度学习框架GerNA-Bind。该框架融合RNA的多模态结构信息与不确定性建模，实现了对RNA–配体相互作用的可靠预测。作为应用示例，研究人员利用GerNA-Bind对肿瘤相关RNA潜在靶点MALAT1进行构象特异性的虚拟筛选，筛选并实验验证了多种可结合的小分子，其中部分分子表现出对三螺旋构象的特异性识别能力。相关结果展示了该方法在靶向RNA药物发现中的应用潜力。

图1 GerNA-Bind多模态几何深度学习框架示意图。GerNA-Bind通过整合RNA与小分子的多模态结构信息，实现RNA–小分子结合特异性预测，并支持靶向RNA的高通量虚拟筛选。

在多个公开基准数据集上的测试显示，GerNA-Bind 展现出卓越性能：无论是在低同源性、序列高度多样化的条件下，还是在结构扰动与配体复杂性变化的场景中，模型都能保持稳定且高精度的预测。这种稳健表现得益于其独特的几何深度学习设计——通过几何约束模块直接生成碱基—原子接触矩阵，无需外部复合物结构即可重建 RNA 与小分子的空间接触模式。此外，GerNA-Bind 在预测过程中提供不确定性评估，为虚拟筛选优先锁定最可靠的候选分子提供了科学依据。研究者表示，这种可解释且可量化的预测方式，不仅揭示了 RNA–配体相互作用的精细机制，也让模型在未知 RNA 上具备更强的泛化能力，为靶向 RNA 药物发现开辟了新途径。

图2 模型的结合位点预测能力展示图。GerNA-Bind可对不同结构类型的RNA实现结合位点预测。

该性能优势在真实药物研发流程中得到进一步验证。研究团队以肿瘤相关RNA潜在靶点MALAT1的三螺旋构象为对象，对21,659个候选分子进行虚拟筛选，结合GerNA-Bind的预测得分与不确定性评估，最终筛选出28个优先候选，其中18个在体外实验中证实可与RNA结合。值得注意的是，部分分子在结构高度新颖的情况下仍表现出对 MALAT1的高选择性，并在细胞实验中抑制肿瘤细胞迁移，形成了从计算筛选到湿实验验证的完整闭环，体现了GerNA-Bind在RNA靶向小分子发现中的实际可用性。

图3 GerNA-Bind 的湿实验验证结果。针对癌症相关RNA靶点MALAT1进行构象特异性虚拟筛选，共鉴定出18个可结合小分子。其中，Mol14表现出对三螺旋构象的特异性识别能力，并在细胞实验中验证了其抑制细胞迁移的能力。

上海交通大学博士生夏云鹏、哈佛大学研究生李嘉旖（郑双佳课题组研究助理）、我院本科生楚怡渟为论文共同第一作者，上海交通大学溥渊未来技术学院郑双佳教授和我院核酸药物化学与合成生物学团队陈修财副教授为论文共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-025-01154-z